Dulaglutide: Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist sebagai Terapi Diabetes Tipe 2

Penulis: Dr. Yosi Irawati W., S.Si., M.Pharm., Apt.

Glucagon-like Peptide 1 (GLP 1) merupakan bagian dari sistem inkretin yang berperan pada homeostasis glukosa; efek inkretin meningkatkan sekresi insulin sebagai respons masuknya makanan/glukosa, sehingga menurunkan glukosa darah.¹ Pada pasien diabetes tipe 2, dapat terjadi penurunan efek inkretin, dimana pemberian GLP 1 receptor agonists dapat menjadi suatu alternatif.^{1, 2}

Dulaglutide merupakan salah satu GLP 1 receptor agonists yang telah mendapatkan persetujuan dari dari US Food and Drug Administration (FDA) pada tahun 2014 (diperbarui pada tahun 2017) sebagai terapi diabetes tipe 2, dan saat ini telah mendapatkan ijin edar di Indonesia.^2,3 Dulaglutide diberikan secara injeksi subkutan dengan dosis awal 0,75 mg sekali seminggu, dan dapat ditingkatkan sampai dosis maksimum 4,5 mg sekali seminggu.³

Efektivitas. Pada berbagai studi klinis (randomized trial), Dulaglutide 75 dan 1,5 mg menunjukkan efektivitas kontrol glikemik sebagai monoterapi,⁴ maupun kombinasi terapi.^{5, 6}. Pada pasien yang belum pernah mendapatkan terapi injeksi, Dulaglutide 0,75mg dan 1,5mg (+ antidiabetes oral) memberikan efek penurunan HbA1c yang lebih besar dibandingkan Insulin Glargine (+ antidiabetes oral) (-0,76 vs -1,08 vs -0,63), disertai efek hipoglikemia yang lebih rendah dan manfaat penurunan berat badan.⁷ Demikian juga pada pasien yang memerlukan intensifikasi terapi insulin, pemberian kombinasi Insulin Glargine dengan Dulaglutide menunjukkan efikasi yang lebih baik dibandingkan dengan insulin saja.⁸ Studi klinis lebih lanjut menunjukkan peningkatan dosis Dulaglutide 3,0 dan 4,5mg disertai dengan peningkatan efek pada penurunan HbA1c dan berat badan, tanpa adanya perbedaan profil efek samping yang signifikan.⁹

Pada studi dunia nyata di Amerika Serikat (matched cohort, n=903 pasangan), pasien dengan Dulaglutide menunjukkan penurunan HbA1c yang lebih besar dibandingkan dengan basal insulin (adjusted mean change −1,12 vs −0,51%; p<0,01), dengan pencapaian target HbA1c <7% yang juga lebih baik (42,5 vs 25,0%).¹⁰ Pasien dengan Dulaglutide juga menunjukkan adherence (57,1 vs 29,0%; p<0,05) dan persistence (59.4 vs 33.0%; p<0.001) yang lebih tinggi dari terapi insulin.¹⁰ Selain kontrol glikemik, Dulaglutide menunjukkan manfaat pada penurunan kejadian kardiovaskular. REWIND Cardiovascular Outcome Trials (24 negara, n=9901) menunjukkan kejadian kardiovaskular (yaitu: gabungan kejadian pertama kematian kardiovaskular, non-fatal miokard infark atau non-fatal stroke) yang lebih rendah pada pasien dengan Dulaglutide (+ 0–2 antidiabetes oral ± basal insulin) dibandingkan plasebo selama median pengamatan 5,4 tahun [hazard ratio (HR) 0,88; 95% CI 0,79–0,99; p=0,026].¹¹ Post hoc exploratory analysis lebih lanjut menunjukkan manfaat Dulaglutide untuk penurunan kejadian gangguan ginjal: kejadian makroalbuminuria yang pertama (HR 0,77; 95% CI 0,68-0,87; p<0,0001), penurunan eGFR ≥30% (HR 0,89; 95%CI 0·78-1·01; p=0·066) dan terapi pengganti ginjal (HR 0,75; 95% CI 0,39-1,44; p=0·39).¹²

Keamanan. Dulaglutide secara umum dapat ditoleransi dengan baik. Efek samping yang paling sering terjadi (dilaporkan pada ≥ 5% pasien) meliputi mual, diare, muntah, abdominal pain, penurunan nafsu makan, dispepsia, dan kelelahan.³ Kejadian hipoglikemia pada pemberian Dulaglutide dilaporkan rendah, namun kemungkinan kejadian tetap perlu dipantau.³ Peringatan penting terkait pemberian Dulaglutide adalah kemungkinan peningkatan risiko terhadap sel tumor kelenjar tiroid, termasuk kanker tiroid meduler. Pengujian yang dilakukan pada hewan menunjukkan bahwa pemberian injeksi Dulaglutide pada tikus dapat mengembangkan sel tumor, meski belum diketahui korelasinya pada manusia.³

Practice Points:

• GLP 1 receptor agonists menjadi pilihan pada pasien diabetes tipe 2 dengan Penyakit Kardiovaskular Aterosklerotik (PKVAS) atau risiko tinggi PKVAS atau penyakit ginjal kronik (PGK).^13,14 Dulaglutide merupakan salah satu GLP 1 receptor agonist yang telah terbukti memberikan manfaat penurunan kejadian kardiovaskular maupun gangguan ginjal.
• Dulaglutide dapat dipertimbangkan pemberiannya pada pasien dengan permasalahan hipoglikemia maupun peningkatan berat badan.^{13, 14}
• Secara umum, Dulaglutide dapat ditoleransi dengan baik. Namun perlu dipertimbangkan terkait efek sampingnya pada saluran cerna dan biayanya yang cukup mahal.

Daftar Pustaka

1. McDougall C, McKay GA, Fisher M. Drugs for diabetes. Part 6 GLP-1 receptor agonists. Br J Cardiol. 2011;18(4):167-9.
2. Pathni P. Tren terapi diabetes dengan GLP 2 receptor agonists. CDK journal. 2019; 45; 291.296.
3. Eli Lilly and Company. Trulicity (Dulaglutide): US prescribing information. 2019. https ://pi.lilly .com/us/truli city-uspi.pdf. Accessed 9 Jun 2022.
4. Umpierrez G, Povedano ST, Manghi FP. Efficacy and safety ofdulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes Care. 2014;37(8):2168–78.
5. Nauck M, Weinstock RS, Umpierrez GE, et al. Efficacy and safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (AWARD-5). Diabetes Care. 2014;37(8):2149–58.
6. Dungan KM, Weitgasser R, Perez Manghi F, et al. A 24-week study to evaluate the efficacy and safety of once-weekly dulaglutide added on to glimepiride in type 2 diabetes (AWARD-8). Diabetes Obes Metab. 2016;18(5):475–82.
7. Giorgino F, Benroubi M, Sun JH. Efficacy and safety of once weekly dulaglutide vs insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metformin and glimepiride (AWARD-2). Diabetes Care. 2015;38(12):2241–9.
8. Pozzilli P, Norwood P, Jodar E, et al. Placebo-controlled, randomized trial of the addition of once-weekly glucagon-like peptide-1 receptor agonist dulaglutide to titrated daily insulin glargine in patients with type 2 diabetes (AWARD-9). Diabetes Obes Metab. 2017;19(7):1024–31.
9. Frias JP, Bonora E, Ruiz LN, et al. Efficacy and Safety of Dulaglutide 3.0 mg and 4.5 mg Versus Dulaglutide 1.5 mg in Metformin-Treated Patients with Type 2 Diabetes in a Randomized Controlled Trial (AWARD-11). Diabetes Care. 2021;44(3):765-773. doi: 10.2337/dc20-1473.
10. Mody R, Huang Q, Yu M, et al. Clinical and economic outcomes among injection-naive patients with type 2 diabetes initiating dulaglutide compared with basal insulin in a US realworldsetting: the DISPEL study. BMJ Open Access Res Care.2019;7(1):e000884.
11. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121–130. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3
12. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):131-138. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31150.
13. Perkumpulan Endokrinologi Indonesia (PERKENI). Pedoman pengelolaan dan pencegahan Diabetes Melitus Tipe 2 dewasa di Indonesia. Jakarta: PERKENI; 2021
14. American Diabetes Association (ADA).  Standards of Medical Care in Diabetes – 2022. 2022. https://diabetesjournals.org/care/issue/45/Supplement_1. Accessed 11 Jun 2022.