Vasodilator Perifer pada terapi Peripheral Artery Disease (PAD)

Ditulis oleh Dr. apt. Yosi Irawati Wibowo, S.Si. M.Pharm.

Vasodilator perifer merupakan obat yang menyebabkan relaksasi otot polos pembuluh darah perifer. Salah satu indikasi vasodilator perifer adalah sebagai terapi Peripheral Artery Disease (PAD) – yaitu: suatu penyakit kronis terkait aterosklerosis pada pembuluh darah perifer, sehingga mengakibatkan komplikasi pada anggota gerak, seperti intermittent claudication, ulcer iskemik, gangren, dan gangguan fungsi anggota gerak.^{1, 2} Oleh karena terkait dengan aterosklerosis, pasien PAD juga berisiko mengalami penyakit kardiovaskular dan bahkan kematian.^1,2,3

 Kapan digunakan vasodilator perifer?

Terapi utama PAD bertujuan untuk mengatasi gejala dan mencegah terjadinya komplikasi maupun penyakit kardiovaskular.^1,2,3 Pada pasien PAD yang simptomatik (nyeri saat berjalan sehingga jarak yang ditempuh menjadi terbatas – intermittent claudication), vasodilator perifer merupakan salah satu pilihan terapi obat yang dapat diberikan untuk mengatasi gejala; pilihan terapi obat yang lain adalah: obat antihipertensi (seperti: verapamil), statin, dan antiplatelet.³ Beberapa pedoman terapi menyarankan pemberian vasodilator perifer jika terapi olah raga tidak  memberikan hasil yang optimal, atau jika pasien tidak dapat atau menolak revaskularisasi.^{1, 2, 3}

 Apa saja pilihan vasodilator perifer pada PAD?

• Cilostazol

Cilostazol merupakan penghambat phosphodiesterase (PDE 3) sehingga terjadi peningkatan cAMP yang berperan pada relaksasi otot polos. Berdasarkan 2016 AHA/ACC Guideline on the Management of Patients with Lower Extremity PAD (Amerika Serikat), cilostazol merupakan vasodilator perifer yang direkomendasikan pada simptomatik PAD (level I).² Rekomendasi ini didasarkan Cochrane systematic review oleh Bedenis et al. (2014):⁴ Cilostazol 100 mg 2x sehari versus Plasebo (n=6 penelitian acak terkontrol) –  menunjukkan peningkatan jarak berjalan (mean difference 31,41 meter, 95% CI 22,38 – 40,45 metres; p < 0,001).

• Naftidrofuryl

Naftidrofuryl merupakan penghambat reseptor serotonin 5-HT2 sehingga dapat menghambat efek vasokonstriksi. Naftidrofuryl tidak digunakan/beredar di Amerika Serikat, namun menjadi vasodilator perifer yang direkomendasikan untuk simptomatik PAD di Inggris  (NICE Guideline 2012) maupun di Eropa (2017 ESC Guidelines on the Diagnosis and Treatment of Peripheral Arterial Diseases).^1,3 Rekomendasi ini didukung  Cochrane systematic review oleh de Backer et al. (2008):⁵

• Naftidrofuryl versus Plasebo (n=6 penelitian acak terkontrol) – memberikan rasio perbaikan jarak berjalan sebesar 1,37 (95% CI 1,27 – 1,49, p < 0,001)
• Naftidrofuryl versus Plasebo (n=7 penelitian acak terkontrol) – menunjukkan peningkatan jumlah pasien yang memberikan respon sebesar 22,3% (95% CI 17,1 – 27,6), dengan number needed to treat (NNT) sebesar 4,5 (95% CI 3,6 – 5,8).

Lebih lanjut, data dari systematic review oleh (Stevens et al, 2012) menunjukkan Naftidrofuryl memberikan efektivitas yang lebih baik dibandingkan Cilostazol dan Pentoxifylline:⁶

• Naftidrofuryl versus Plasebo: perbaikan maximum walking distance (MWD) sebesar 60% (95% CI 20 – 114), dan pain free walking distance (PFWD) sebesar 49% (95% CI 23 – 81)
• Cilostazol versus Plasebo: perbaikan MWD sebesar 25% (95% CI 11 – 40), dan PFWD sebesar 13% (95% CI 2 – 26)
• Pentoxifylline versus Plasebo: perbaikan MWD 11% (95% CI -1 – 24), dan PFWD sebesar 9% (95% CI -2 – 22).
• Vasodilator perifer yang lain

Vasodilator perifer lain yang sudah diteliti antara lain adalah prostanoid (seperti: iloprost, beraprost, tapostrene), pentoxifylline, buflomedil. Hasilnya menunjukkan bahwa data dari penelitian yang sudah dilakukan masih belum cukup konsisten untuk mendukung pemberian agen ini pada simptomatik PAD atau pasien PAD dengan gejala claudication.^{3, 7- 9}

Practice Points:

• Terapi utama pada simptomatik PAD adalah olah raga dan terapi obat kardiovaskular (seperti: statin dan antiplatelet)
• Vasodilator perifer dapat dipertimbangkan pemberiannya pada pasien dengan simptomatik PAD jika terapi olah raga tidak memberikan hasil yang memuaskan atau terapi revaskularisasi tidak dimungkinkan
• Jika diperlukan pemberian vasodilator perifer, rekomendasinya adalah Cilostazol dan/atau Naftidrofuryl. Penggunaan vasodilator perifer lain, seperti Prostanoids, Pentoxyphylline dan Buflomedil, belum didukung bukti yang cukup dan konsisten.

Daftar Pustaka

1. National Institute for Health and Care Excellence (NICE). Peripheral artery disease: diagnosis and management. 2012 (updated 2020). Availablet at: https://www.nice.org.uk/guidance/cg147/chapter/recommendations
2. Gerhard-Herman MD, et al. 2016 AHA/ACC Guideline on the management of patients with lower extremity PAD: A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2017; 135(12): e726-e779. doi: 10.1161/CIR.0000000000000471.
3. Aboyans E, et al. 2017 ESC Guidelines on the diagnosis and treatment of Peripheral Arterial Diseases, in collaboration with the European Society for Vascular Surgery (ESVS). European Heart Journal 2018; 39: 763–821. doi:10.1093/eurheartj/ehx095
4. Bedenis R, Stewart M, Cleanthis M, Robless P, Mikhailidis DP, Stansby G. Cilostazol for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2014;10:CD003748.
   Hiatt WR MS, Brass EP. Long-term safety of cilostazol in patients with peripheral artery disease: the CASTLE study (Cilostazol: A Study in Long-term Effects). J Vasc Surg 2008;47:330–336.
5. de Backer TLM, Stichele RV, Lehert P, Van Bortel L. Naftidrofuryl for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2008;2:CD001368.
6. Stevens JW SE, Harnan S, Squires H, Meng Y, Thomas S, Michaels J, Stansby G. Systematic review of the efficacy of cilostazol, naftidrofuryl oxalate and pentoxifylline for the treatment of intermittent claudication. Br J Surg 2012;99:1630–1638.
7. Robertson L, Andras A. Prostanoids for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2013;4:CD000986.
8. Salhiyyah K, Senanayake E, Abdel-Hadi M, Booth A, Michaels JA. Pentoxifylline for intermittent claudication. Cochrane Database Syst Rev 2012;1:CD005262.
9. de Backer TLM, Vander Stichele R. Buflomedil for intermittent claudication. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 3. Art. No.: CD000988. DOI: 10.1002/14651858.CD000988.pub4.