Penggunaan Fenilefrin Injeksi pada Pasien dengan Syok Septik

Penulis: Dr. Cecilia Brata, S.Si., M.Pharm., Apt.

Sepsis adalah disfungsi organ yang berbahaya sebagai akibat respon tubuh terhadap infeksi.¹ Syok septik adalah kondisi yang terjadi pada sebagian pasien sepsis dimana terjadi abnormalitas sirkulasi dan metabolisme seluler. Syok septik mempunyai tingkat mortalitas yang cukup tinggi.² Syok septik didefinisikan sebagai hipotensi persisten yang membutuhkan vasopressor untuk menjaga mean arterial pressure (MAP) 65mmHg atau lebih tinggi dan dimana serum laktat lebih dari 2 mmol/L (18 mg/dL) meskipun sudah diberikan resusitasi cairan.¹ Tata laksana syok septik meliputi cairan resusitasi, antibiotik dan obat-obat vasopressor. ^3,4

Fenilefrin injeksi merupakan salah satu vasopressor yang bekerja selektif sebagai α – 1 adrenergic receptor agonist.³ Efek dari α adrenergic dapat menyebabkan vasokonstriksi akan tetapi juga dapat menurunkan cardiac output dan perfusi berbagai macam sistem vaskular.³ Aktivitas fenilefrin yang merupakan pure  α – 1 adrenergic receptor agonist membuat kemungkinan terjadinya penurunan aliran darah splanchnic dan oxygen delivery pada pasien sepsis yang mungkin dapat memperburuk luaran klinis.³

The Society of Critical Care Medicine dan the European Society of Intensive Care Medicine pada Surviving Sepsis Campaign Guideline 2021 merekomendasikan norepinefrin sebagai terapi lini pertama vasopressor pada penanganan syok septik dan sudah tidak merekomendasikan penggunaan fenilefrin.⁴ Pedoman terapi dari Kementrian Kesehatan Republik Indonesia tahun NOMOR HK.01.07/MENKES/342/2017 tentang Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tata Laksana Sepsis masih memasukkan fenilefrin, meskipun pemakaiannya dibatasi pada kondisi: (a) pemberian norepinefrin menimbulkan aritmia yang serius, (b) curah jantung tinggi dan tekanan darah tetap, (c) sebagai terapi pendukung bila kondisi obat inotropik atau vasopressor dan vasopressin dosis rendah tidak berhasil mencapai target rerata tekanan darah arteri.⁵  Selanjutnya, Panduan Praktek Klinis SMF Anesthesiologi dan Reanimasi RSUD Dr. Soetomo Surabaya mengenai Tata Laksana Gangguan Sistem Sirkulasi pada Sepsis dan Syok Septik tahun 2020 juga masih menunjukkan penggunaan fenilefrin sebagai vasopressor meskipun digunakan sebagai lini terakhir.⁶

Penelitian terkait fenilefrin sebagai vasopressor pada pasien syok septik dibandingkan dengan norepinefrin yang merupakan terapi lini pertama memberikan hasil yang bervariasi. Suatu penelitian randomised control trial yang membandingkan fenilefrin (16 pasien) dan norepinefrin (16 pasien) untuk inisiasi support  hemodinamik pada pasien syok septik menemukan tidak ada perbedaan mortalitas maupun lama perawatan di Intensive Care Unit (ICU) antara grup fenilefrin dan norepinefrin.⁷ Demikian pula tidak ditemukan adanya perbedaan signifikan untuk urine output dan creatinine clearance, serta variable terkait regional hemodynamics, acid-base homeostasis, ataupun oxygen transport antara dua grup tersebut.⁷ Penelitian lain oleh Jain et.al yang membandingkan fenilefrin (27 pasien) dan norepinefrin (27 pasien) pada pasien dengan dopamine resistant septic shock menunjukkan fenilefrin serupa dengan norepinefrin dalam mengembalikan abnormalitas hemodinamik dan metabolik pada pasien sepsis dan ditemukan adanya signifikansi penurunan heart rate dan peningkatan stroke volume pada grup fenilefrin.⁸

Walaupun kedua penelitian diatas menunjukkan tidak adanya perbedaan efektivitas maupun keamanan yang signifikan antara fenilefrin dan norepinefrin, beberapa penelitian menunjukkan adanya peningkatan mortalitas pada pasien syok septik yang menggunakan fenilefrin. Sebuah penelitian kohort retrospektif oleh Vail et.al dengan menggunakan 27.835 pasien (25874 pada kelompok norepinefrin vs 1961 pada kelompok fenilefrin) pada rumah sakit di Amerika yang terdampak kekosongan obat norepinefrin pada tahun 2011 menunjukkan bahwa ada peningkatan mortalitas pada kelompok fenilefrin dibandingkan kelompok norepinefrin (9283 dari 25.874 pasien [35.9%] vs 777 of 1961 pasien [39.6%], absolute mortality difference = 3.7% [95% CI, 1.5%-6.0%]; adjusted odds ratio [AOR] = 1.15 [95% CI, 1.01-1.30]; P = .03).⁹ Penelitian retrospektif dengan menggunakan chart review pada 469 pasien syok septik (148 pada fenilefrin grup vs 321 pada grup tanpa fenilefrin) menunjukkan bahwa terjadi peningkatan mortalitas secara bermakna pada kelompok fenilefrin (56% pada grup fenilefrin vs 41% pada grup tanpa fenilefrin; p = 0.003). Hasil dari subgroup analysis menunjukkan pasien yang takikardi secara bermakna terkait dengan peningkatan mortalitas pada grup fenilefrin dibandingkan grup  non-fenilefrin (54% vs 36%, p= 0.02). ¹⁰ Selanjutnya, penelitian kohort retrospektif oleh He et.al membandingkan tingkat mortalitas pada 1174 pasien syok septik yang menggunakan norepinefrin (1055 pasien) vs kombinasi norepinefrin dan fenilefrin (692 pasien).¹¹ Hasil analisis baseline characteristics antara dua grup pada penelitian He et.al ini menunjukkan perbedaan signifikan pada banyak variabel, dan oleh sebab itu dilakukan berbagai macam uji statistik (meliputi: univariate logistic regression, multivariate step wise logistic regression, propensity score matching, dan doubly robust with all covariates).¹¹ Seluruh hasil uji statistik tersebut menunjukkan hasil yang seragam, yakni tingkat mortalitas secara signifikan lebih tinggi pada grup kombinasi norepinefrin dan fenilefrin dibanding dengan penggunaan norepinefrin saja. Selain itu pasien pada grup kombinasi norepinefrin dan fenilefrin mempunyai lama perawatan di ICU dan rumah sakit yang lebih tinggi serta durasi penggunaan ventilasi mekanik yang lebih lama dibanding dengan yang menerima norepinefrin saja.¹¹

Melihat dari berbagai penelitian dengan hasil yang bervariasi terkait keamanan penggunan fenilefrin pada pasien syok septik dan berdasarkan pedoman terapi internasional (The Society of Critical Care Medicine dan the European Society of Intensive Care Medicine pada Surviving Sepsis Campaign Guideline 2021) yang sudah tidak merekomendasikan penggunaan fenilefrin injeksi sebagai vasopressor pada penanganan syok septik, maka pemakaian fenilefrin pada syok septik sebaiknya mulai ditinggalkan atau perlu kajian lanjutan.

References

1. Kalil A,Bailey KL. Septic Shock. [Updated 2020 Oct 7]. Available from: https://emedicine.medscape.com/article/168402-overview
2. Mahapatra S, Heffner AC. Septic Shock. [Updated 2023 Feb 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430939/
3. Patel V. Analysis of Mortality in Patients Treated With Phenylephrine in Septic Shock. Journal of Pharmacy Practice 36(1): 15-18
4. Evans L et.al. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock 2021. Intensive Care Med. 2021 Nov;47(11):1181-1247.
5. Kementrian Kesehatan Republik Indonesia. Keputusan Menteri Kesehatan Republik Indonesia NOMOR HK.01.07/MENKES/342/2017 tentang Pedoman Nasional Pelayanan Kedokteran Tata Laksana Sepsis. Jakarta: 2017
6. RSUD Dr. Soetomo. Panduan Praktek Klinis SMF Anesthesiologi dan Reanimasi RSUD Dr. Soetomo Surabaya: Tata Laksana Gangguan Sistem Sirkulasi pada Sepsis dan Syok Septik. 2020. Available from: https://rsudrsoetomo.jatimprov.go.id/wp-content/uploads/2021/02/PPK-Tatalaksana-Gangguan-Sistim-Sirkulasi-pada-Sepsis-dan-Syok-Septik.pdf
7. Morelli A et.al. Phenylephrine versus norepinephrine for initial hemodynamic support of patients with septic shock: a randomized, controlled trial. Critical Care 2008, 12:R143
8. Jain et.al. Comparison of phenylephrine and norepinephrine in the management of dopamine-resistant septic shock. Indian J Crit Care Med. 2010; 14(1): 29-34
9. Vail E et.al. Association Between US Norepinephrine Shortage and Mortality Among Patients With Septic Shock. JAMA. 2017;317(14):1433-1442. doi:10.1001/jama.2017.2841.
10. Patel V. Analysis of Mortality in Patients Treated With Phenylephrine in Septic Shock. Journal of Pharmacy Practice 36(1): 15-18.
11. He et.al.  Norepinephrine combined with phenylephrine versus norepinephrine in patients with septic shock: a retrospective cohort study. BMC Infectious Diseases (2023) 23:221